miércoles, 20 de febrero de 2008

Las bases de la depresión

El New England Journal of Medicine publicó este mes de enero una exhaustiva revisión de las bases moleculares del Trastorno Depresivo Mayor (TDM). En una época en que el desarrollo de la genética y la bioquímica está permitiendo conocer la patogenia y la transmisión de las predisposiciones a sufrir ciertos trastornos psiquiátricos, parece necesario estar al día y no perder el norte de lo que realmente se ha demostrado y lo que aún es mera hipótesis.

Novedades en genética

El TDM parece presentar cierta heredabilidad (de alrededor del 37%), pero cuantitativamente menor que otros trastornos como el bipolar o la esquizofrenia. Las formas con mayor transmisibilidad familiar son aquellas con una aparente mayor base orgánica, es decir, aquellos TDM de comienzo temprano, recurrentes o graves. Además parecen ser heredables ciertos rasgos de personalidad que pueden predisponer o facilitar el desarrollo del TDM (ansiedad, evitación del daño, pesimismo...).

La transmisión parece ser poligénica. Algunos genes implicados ya han sido identificados, como el que está vinculado con el TDM recurrente de comienzo temprano, situado en el cromosoma 15q25-q26, o el que se relaciona con la predisposición para la depresión en periodos de estrés según rasgos de personalidad (ansiedad y pesimismo), el polimorfismo de la región ligada al transportador de serotonina (5-HTTLPR).

No hay que perder de vista la epigenética. Sin necesidad de polimorfismos o variantes de alelos, el ambiente puede modificar la expresión de un determinado gen mediante metilaciones y desmetilaciones de sus promotores. Ha quedado establecido que ciertos factores ambientales estresantes son capaces de cambiar la expresión del gen del receptor de glucocorticoides, lo cual, como veremos más adelante, influye decisivamente en la inducción de ciertas formas del TDM.

Nuevos hallazgos en torno a la hipótesis del déficit de monoaminas

La noradrenalina y la serotonina fueron, hace décadas, los primeros objetivos en el tratamiento del TDM. De hecho, fueron francamente exitosos en el tratamiento del TDM los IMAOs y los ISRS. 2 de cada 3 pacientes con TDM responden al tratamiento empírico con ISRS o IMAOs (1/3 responden a placebo, por lo cual la respuesta neta podría calcularse en 1/3 del total).

Inicialmente se postuló la existencia de un déficit de actividad enzimática de la triptófano-hidroxilasa en las personas con TDM, pero no se consiguió demostrar claramente el déficit de actividad de dicha enzima en estudios postmortem. Recientemente se ha descubierto una posible explicación a dicha paradoja. Existe una isoforma de la triptófano-hidroxilasa que es específica del cerebro, la TPH-2. De ahí que por aquél entonces no se consiguiera demostrar déficit de actividad de la TPH con respecto a los pacientes control.

Hace poco se ha demostrado mediante PET la existencia de un incremento de actividad de la MAO (hasta un 30%) en pacientes con depresión, que además presentaban diferencias (mayores que los pacientes control) en los niveles de metabolitos de monoaminas entre la yugular interna y la arteria braquial.

En cuanto al receptor presináptico de serotonina, el recaptador que se inhibe gracias a los tratamientos con ISRS, se ha descubierto que realmente es un complejo funcional de dos proteínas: el receptor de serotonina 1B + la proteína p11. El receptor recapta la serotonina sináptica y la proteína p11 aumenta la eficiencia de dicho receptor y se encarga de transmitir la señal para la inhibición de dicha recaptación (feedback negativo). En pacientes con TDM, los niveles de dicha proteína p11 están disminuidos, lo que sugiere que podría estar deteniendose el mecanismo normal de inhibición de la recaptación.

Otras vías de investigación actuales analizan el papel del receptor de serotonina 1A (cuya sensibilidad parece estar disminuida en pacientes con TDM), los segundos mensajeros (AMPc, proteínas G, CREB), o el papel de la transmisión dopaminérgica (el clásico ejemplo de la depresión en pacientes con Parkinson en tratamiento con pramipexol, o la efectividad antidepresiva del bupropión).

Estrés ambiental: el eje adrenal

Ya era ampliamente conocido el hecho de que los pacientes con TDM más graves presentaban un rasgo característico: la no-supresión del eje adrenal con la dexametasona, y la elevación de niveles de cortisol en sangre (con pérdida de su ritmo circadiano) y CRH en LCR.

Curiosamente, estos trastornos se corrigen al administrar ISRS o IMAOs, al tiempo que desaparece la sintomatología.

La hipótesis actual es la siguiente: ciertas personalidades predispuestas, sometidas a un estrés prolongado, desarrollan una respuesta del eje adrenal aparentemente inapropiada, que lleva a una reducción de la actividad de la neurogénesis cortical. Esta situación se perpetúa en un círculo vicioso, dado que la propia percepción del malestar y el mal ánimo aumentan y prolongan el estrés. Los antidepresivos rompen este círculo vicioso, no exactamente mejorando el humor, sino disminuyendo el estrés asociado a dicha autopercepción de "sentirse mal". De ahí también la efectividad del placebo en ciertos casos de TDM.

La explicación de cómo el estrés prolongado y la hiperactividad del eje adrenal puede llevar a la detención de la neurogénesis y la consiguiente atrofia cortical prefrontal dorsolateral y orbitofrontal, la encontramos en el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro). Esta sustancia es esencial para el crecimiento axonal, la remodelación sináptica y la supervivencia neuronal. Y uno de los principales inhibidores de su expresión, como se ha visto en los enfermos con síndrome de Cushing, es el cortisol. Así pues, los antidepresivos, al reducir el estrés percibido por la persona con TDM, permiten devolver la plasticidad a las conexiones corticales, y AYUDAN a la recuperación del estado inicial (si el "input" ambiental es bueno, por ejemplo, una vez superada la situación estresante inicial, y con ayuda de psicoterapia).

Aún así, todos estos datos que se han podido ir comprobando son válidos en TDM grave. Queda por esclarecer el papel de otros múltiples factores en la génesis del TDM leve, o del TDM no relacionado con estrés prolongado (TDM "agudo").

En conclusión:

- El TDM grave parece tener una base bioquímica relativamente bien establecida: sobre una base genética o epigenética predisponente (que desequilibra por distintos mecanismos el funcionamiento de la activación cerebral por las monoaminas) se superpone una situación de estrés grave o estrés prolongado. Dicho estrés prolongado disminuye la remodelación neuronal y limita la capacidad de la persona para dejar de sentir dicho estrés y para desarrollar mecanismos de evitación del mismo. Reestablecer el buen funcionamiento del sistema de monoaminas puede disminuir el estrés percibido, "recolocar" en su sitio el eje adrenal, y contribuir a que, dando a la persona los recursos y mecanismos precisos, pueda salir del TDM.

- Queda bastante claro que el uso de antidepresivos puede ser necesario en TDM moderados o graves, pero que claramente es necesario un apoyo social externo o algún tipo de psicoterapia, dado que ninguna de las acciones bioquímicas de dichos fármacos permite la CURACIÓN del TDM per se.

- Aún no están claros los mecanismos subyacentes a los TDM de menor intensidad, ni tampoco el por qué molecular de los TDM "agudos".

1 comentario:

Anónimo dijo...

Buenos días muy interesante la revisión, amplia nuestro criterio de diagnóstico y manejo.María