domingo, 20 de abril de 2008

Epigenética: el más difícil todavía



Los últimos avances en epigenética del cáncer sugieren que podrían utilarse fármacos desmetilizantes dirigidos en la terapia oncológica. ¿Cuántos años tendremos que esperar para que esta promesa sea finalmente real?

El artículo de revisión publicado en el New England Journal of Medicine del 13 de Marzo trata sobre un tema que aunque bastante ajeno a la atención primaria es conveniente tener presente: la genética y el cáncer.

El artículo de Manel Esteller (del CNIO, y uno de esos cada vez más raros licenciados en medicina que deciden meterse a investigación básica) nos lleva un paso (o mil) más allá de lo que la mayoría estudiamos en la facultad de medicina sobre genética.

El artículo es denso, quizá demasiado para un clínico de a pie como un médico de familia, así que trataré de rescatar algunas ideas fundamentales.

En primer lugar la pregunta es: ¿qué es la epigenética?.

Los médicos que estudiamos biología molecular en primero de carrera a mediados-finales de los años 90 recordamos aquello de un gen -> una proteína. Nuestros pacientes (que no estudian biología molecular) y la mayoría de los periodistas simplifican aún más el asunto pensando en "un gen una enfermedad" o "un gen un color de ojos". Desde aquellos tiempos (ya remotos) las cosas se han complicado bastante.

La epigenética viene a estudiar como el entorno (en este caso el entorno celular, es decir las propias proteínas que el ADN codifica) pueden modificar la expresión (funcionamiento) de ese mismo ADN.

La epigenética explicaría por ejemplo por qué dos gemelos pese a tener el mismo genóma no desarrollan las mismas enfermedades y no son totalmente idénticos (en otras palabras, porque a partir de un mismo genotipo no se obtiene el mismo fenotipo).

¿Y cómo puede ser eso? ¿cómo afecta el "ambiente" al ADN?

Uno de los mecanismos es la metilación del DNA.

Es decir, a algunas de las letras del ADN (AGCT) se les añade un grupo "metilo". En concreto a las Citosinas (C) que van delante de las Guaninas (G) en lo que se conoce como dinucleótidos CpG.

Curiosamente estos CpG no se encuentran por todo el genoma, sino que se concentra al principio de los trozos que codifican genes (las zonas 'promotoras', zonas que dedicen si un gen va a ser leido por la maquinaria celular para convertirse en proteína).

Curiosamente también, la metilación se hereda, de modo que si tus padres tenían metilado una zona determinada del ADN tú también la tendrás metilada.

La metilación ayuda en general a la estabilidad de las células. Así las células a las que se quita experimentalmente las "DNA metiltransferasas" (encargadas de la metilación) degeneran y tienen más mutaciones.

En la metilación influyen mucho las "histonas", que son unas proteínas encargadas de "empaquetar y desempaquetar" el ADN y decidir qué genes se expresan y en qué cantidad. Las histonas también pueden sufrir alteraciones epigenéticas (acetilación, metilación y fosforilación) que condicionarán su funcionamiento y de manera indirecta la expresión de unos genes u otros.

¿Y todo esto qué significa?

Lo curioso del asunto es que ha visto que el ADN de las celulas tumorales tiene menos metilación que las celulas normales. Cuanto más invasivo se va volviendo el tumor menos metilado tiene su ADN (o al revés).

Pero la cosa se complica un poco más, porque aunque en general la hipometilación es carcinogénica en algunos casos el aumento de metilación también se asocia con el cáncer. Es el caso de la hipermetilación de regiones promotoras (los CpG) de genes supresores de tumores (que hacen que estos genes se expresen menos).

Se ha visto además que el patrón de hipermetilación (es decir qué genes supresores de tumor están hipermetilados y por tanto inactivados) diferencia unos tumores de otros. Cada tumor tendría un "hipermetiloma" particular.

Esto suena complicado... ¿puede complicarse más?

¡Por supuesto!. A parte de la metilación del DNA y las histonas, también se puede metilar el RNA. En concreto el miRNA (que no es ni el RNA mensajero ni el de transferencia, sino una cosa nueva). El miRNA son trocitos cortos de RNA (22 nucleótidos) que se dedican a regular el mRNA y por tanto a controlar también la expresión de los genes en proteínas. Determinados patrones de metilación de miRNA se relacionan con determinados tipos de cáncer añadiendo una capa más de complejidad a todo este asunto.

Vale, muy interesante ¿pero todo esto para qué sirve?

Aunque todavía se entiende poco la epigenética se empiezan a vislumbrar algunas aplicaciones prácticas.

Principalmente para el diagnóstico precoz de cáncer, por ejemplo estudiando el grado de metilación del ADN de las células epiteliales que encontramos en la orina. También para el pronóstico (poder saber si el cáncer de mama de esa paciente es más agresivo que el de otra señora según sus patrones de metilación) y para la selección de la quimioterapia más efectiva (algunos patrones de metilación se relacionan con una mejor o peor respuesta a según qué antineoplásicos).

La última frontera sería la terapia epigenética. Lo bueno de la metilación es que, al contrario que las mutaciones del ADN es algo reversible. Existen algunos fármacos que pueden "desmetilar" el ADN. De este modo, se pueden desmetilar las regiones promotoras de genes supresores de tumores (que en el caso de algunos cánceres están hipermetilados) y así favorecer la curación. Sin embargo esta "desmetilación" podría tener consecuencias inesperadas (pues sabemos que la desmetilación también se asocia con el cáncer). Los investigadores trabajan para que la desmetilación sea un poco más dirigida a las partes del ADN que nos interesa "activar" y no a otras.

Aún estamos lejos de que las aplicaciones de la epigenética lleguen a nuestras consultas de atención primaria. Si podemos sacar alguna conclusión de este artículo es que aún desconocemos la mayor parte de los mecanismos detrás de la herencia y el funcionamiento del "genoma".

La epigenética nos demuestra que en cuestiones de genes la simplificación "un gen una enfermedad" es errónea y que, tal y como la mayoría de los médicos de cabecera saben, el "determinismo genético" es mucho menor de lo que pudiera pensarse.

Los genes, como las personas, se ven fuertemente influidos por el ambiente que les rodea.

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